BRAF遺伝子変異

がんゲノム

がん遺伝子パネル検査などで検出されるBRAF遺伝子異常と治療に関する個人的なメモです。がんゲノム/遺伝子別のBRAFの項目を独立させたページで、随時追記しています。正確な内容になるよう注意はしていますが誤っている可能性や古い情報であることもあるので、常にご自身で正確かつ最新の情報で検証するようにしてください

参考文献
BRAF V600E
V600K、その他のV600の変異
V600以外のBRAF変異
classIII BRAF変異
BRAF 融合遺伝子（fusion）
BRAF増幅
BRAF indel（挿入/欠失）
関連ページ

BRAF遺伝子異常はclass I〜IIIおよびその他の分類不能に分ける考え方が一般的である*1。この分け方についてはCancer Discovのレビューがよくまとまっており分かりやすい*2。また病的意義をどの程度有するかはClinVarなどの情報も参考となる。

class Iはキナーゼ活性が野生型に比べて500倍と高く、上流のRASからのシグナルとは非依存的に、単量体で下流シグナルを活性化しシグナルを発する。V600Eがキナーゼ活性が最も高いclass Iとされ、このクラスではBRAF阻害剤の有効性が高く標準治療になっている。
class IIはclass Iとは異なり単量体では活性化シグナルを発しないが、上流のRASからのシグナルとは非依存的に野生型と二量体を形成することでシグナルを発し、そのキナーゼ活性がは野生型の数倍から50倍程度とされる。
class IIIは野生型と同等か野生型よりもむしろキナーゼ活性が低下している。BRAFキナーゼ活性は低く、野生型BRAFまたはCRAFと二量体を形成し、二量体が上流のRASからのシグナルを受けて活性化されることで、下流のシグナルを活性化する。
さらに、class I〜IIIのいずれにも分類されないVUSも存在している（未知の新規融合遺伝子など）。

造血器腫瘍パネル検査（ヘムサイト）のFast-Track対象遺伝子である。2025/4

参考文献

名古屋大学のグループから提示されている治療候補に関する情報 https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/can-dia-an-thera/advanced-cancer-therapeutics/
SLLIP試験の知見から見たBRAF変異非小細胞肺癌に関するレビュー https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6770188/
本邦からの大腸癌におけるBRAF変異のマネジメントのレビュー https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33842313/

BRAF V600E

BRAF遺伝子変異でがん遺伝子として機能するものの多くはBRAF V600E変異である。大腸癌ではSSAP由来の大腸癌でBRAF V600E変異の頻度が高い。悪性リンパ腫ではhairly cell leukemiaではほぼ全例でBRAF V600E変異が陽性であることが知られている。

悪性黒色腫ではBRAF阻害剤＋MEK阻害剤（ダブラフェニブ＋トラメチニブまたはベムラフェニブ＋コビメチニブまたはエンコラフェニブ＋ビニメチニブ）の併用療法が標準治療となっている。
BRAF変異大腸癌ではフィードバック機序やCRAFなどパスウェイの迂回経路が生じることからBRAF阻害剤＋MEK阻害剤の2剤併用では腫瘍を抑制できず、エンコラフェニブ＋セツキシマブの2剤併用またはエンコラフェニブビニメチニブ＋セツキシマブの3剤併用が必要となる（BEACON CRC試験*3）。BEACON CRC試験ではこの2剤併用と3剤併用で生存期間の有意な差は認められなかったが、腫瘍量が多い場合やCRPが上昇している場合では3剤併用を考慮する。
臓器横断的第2相ROAR試験では臓器を問わずダブラフェニブ+トラメチニブ併用療法が比較的良好な効果を示しており、今後はBRAF V600Eに対する標準治療になっていくであろうことを示唆する*4。（2023/4）
胆道癌の第2相ROAR試験では、ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用療法が二次治療であるにも関わらず奏効率47%と非常に良好な成績を示した*5。
非小細胞肺癌ではダブラフェニブ＋トラメチニブの併用療法がPFS 10.2〜10.8ヶ月、OS 17.2〜18.2ヶ月と非常に良好な治療成績を示し、またそのPFSやOSは前治療の有無によってほとんど差が無いという特徴が見られた*6。
甲状腺癌（未分化癌）の20〜30%でBRAF V600E変異が認められ*7、ダブラフェニブ＋トラメチニブの第2相試験は奏効率69%と良好な成績であった*8。また、国内でエンコラフェニブ＋ビニメチニブの第2相試験が進行中（2021年8月）。
小児のlow grade gliomaではダブラフェニブ+トラメチニブ併用療法が奏効率47%と非常に良好な成績を示した*9。そのほかに、ダブラフェニブ単剤*10やトラメチニブ単剤*11の治療も有効性が報告されている。なお、小児のlow grade glioma*12でBRAF V600E変異を伴う場合はhigh grade glioma*13に近いリスクと予後推移を示すことが示唆されている。

V600K、その他のV600の変異

悪性黒色腫ではBRAF V600EとV600Kについては同等にBRAF阻害剤とMEK阻害剤の治療が標準治療と考えられる。またNCCNガイドラインではV600に起こった変異であれば（V600EやV600Kに限定せず）BRAF阻害剤とMEK阻害剤の併用療法を推奨している。

V600以外のBRAF変異

V600E以外のBRAF変異やfusionはclass IIまたはclass IIIの異常とされBRAF阻害剤の有効性は期待しにくい。NCI-MATCHのBRAF non-V600変異コホートではトラメチニブ単剤は奏効例は1/32例にとどまりネガティブとの結果であった*14。この試験ではclassIIは13例、classIIIは19例含まれておりclassIIの方がPFS・OSともに良い傾向にあったが有意な差は無かった。→BRAF classIIIの欄を参照

一方で悪性黒色腫ではトラメチニブなどのMEK阻害剤は候補となる可能性がある*15が、NCI-MATCHの結果では32例中1例しか奏効率が見られず効果は思わしくなかった*16。他にもトラメチニブやコビメチニブなどのMEK阻害剤の有効性に関する報告が散見される*17。

悪性黒色腫ではV600E以外のBRAF変異に対するBRAF阻害剤＋MEK阻害剤の報告もあり、V600E以外の希少なBRAF変異にもある程度の有効性があるとの報告もある*18 *19。ただし、もともとV600E以外のBRAF変異は予後が良い傾向がある*20ので解釈には注意が必要である。

大腸癌では、class I〜IIIの全てにおいてBRAF阻害剤やMEK阻害剤での治療を行う場合には上流シグナルであるEGFRを遮断する抗EGFR抗体を併用するのが標準的と考えられるが、抗class II変異にはBRAF阻害剤抵抗性だがMEK阻害剤が有効なため抗EGFR抗体＋MEK阻害剤の併用療法が有効との報告もある*21 *22。

大腸癌ではV600の10分の1くらいの頻度で594か596の変異があり、V600Eは「右側結腸・高齢・MSI・治療抵抗性・予後不良」な因子であるのに対して594と596はいずれも「直腸・MSS・予後良好」な因子とされる*23。

保険適用についてはベムラフェニブやダブラフェニブなどは添付文書上は「BRAF遺伝子変異を有する〜」としか書かれていないため、V600E以外でも臓器が悪性黒色腫や大腸癌などであれば保険適用での投与が可能と思われる。

classIII BRAF変異

classIIIのBRAF変異は病的意義がないため、治療標的とはならないと考えられる。

前述のNCI-MATCHのnon-V600変異陽性コホートに対するトラメチニブの第2相試験の唯一の奏効例はclassIII変異陽性（BRAF G469E）であったがこの症例はNF1不活化変異と同時に変異が生じており、また別のlong SDとなった症例もclassIII変異陽性（D594G）であったがこの症例もRASとNF1の変異も同時に存在していた。このためBRAF classIII変異に対するMEK阻害剤の有効性はBRAF変異のみで決めることは難しく、classIII変異はRASやNF1など他の遺伝子変異、またはpERK経路の活性化亢進と同時に存在することで治療に対する反応性が変動することが示唆されている*24。

BRAF 融合遺伝子（fusion）

BRAF fusionもBRAF阻害剤の有効性が期待しにくいBRAF異常であるがclass IIに分類されるものが多いと考えられる。しかしfusionの相手先が非コーディング領域であるなど機能喪失型のfusionと考えられる場合には、そのBRAFを薬剤で阻害しても抗腫瘍効果が期待できないため、治療対象とならない。治療標的であるための必要な条件は幾つかあるが、FoundationOne CDxのレポートで読み取れる範囲で判明する最低条件としてXMLファイルに記載されたin-frameがYESであることや遺伝子の活性ドメインを含む結合であることなどが挙げられる。

BRAF融合遺伝子に対してはBRAF阻害剤＋MEK阻害剤の有効性のエビデンスは少数のみある。報告としてはKIAA1549-BRAFのfusionが多いが、fusionの相手となる遺伝子は多岐にわたる*25。BRAF活性化につながる病的意義があると判断されればMEK阻害剤が単剤で有効との報告はある。

現在、BRAF融合遺伝子陽性のいくつかの臓器の腫瘍に対してMEK阻害薬ビニメチニブの第2相試験が国内で進行中である。2025/9
https://oncolo.jp/ct/ad0117

BRAF増幅

BRAF V600E変異に対するBRAF阻害剤＋MET阻害剤による治療を行っている課程で出現する耐性変異としてBRAF増幅が見られることがしばしばある。ここから考えてもBRAF増幅に対するBRAF阻害剤は推奨されにくい。

BRAF indel（挿入/欠失）

BRAFのindelは部位により判断が異なるが活性化に影響しうる場合はBRAF classII変異と考えられ、BRAF阻害剤＋MEK阻害剤の併用療法が対象となると考えられる。

中でもN486-P490の欠失を持つ膵癌に対してBRAF阻害剤ダブラフェニブが著効したとの報告*26があり、また他の癌腫でも同領域の変異に関するMEK阻害剤トラメチニブの有効報告*27がある。またBRAF阻害剤の有効性に関する有効性を検討した報告がある*28。K57_G61の欠失についても報告*29がある。