Top / 日記 / 2022年 / 2月15日

KRAS G12C大腸癌の現状

非小細胞肺癌では一定の成果を示して承認された（薬価は2022/2時点で未収載）ソトラシブは、大腸癌では治療開発が苦戦しているようです。KRAS G12C変異陽性大腸癌に対するソトラシブ単剤での治療開発は断念され、今は多剤併用での臨床試験や次世代のKRAS G12C阻害剤であるアダグラシブの開発も進んでいるようです。

現状でわかっているKRAS G12C変異陽性大腸癌に関する情報をまとめておきます。

ソトラシブ（AMG510）

ソトラシブはKRAS G12Cに対して初めて実用化された薬剤で、もとはAMG510というコードネームで呼ばれていました。undruggable RASと言われていた領域に切り込んだことで数多くの特集が組まれたりしました。

Drugging the 'undruggable' cancer targets - PubMed

The term 'undruggable' was coined to describe proteins that could not be targeted pharmacologically. However, progress is being made to 'drug' many of these targets, and therefore more appropriate terms might be 'difficult to drug' or 'yet to be drugged'. Many desirable targets in cancer fall into t …

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28643779/

非小細胞肺癌ではすでにCodeBreaK100試験肺癌コホートで奏効率37%、病勢制御率81%という好成績を示してFDAおよび本邦で承認されています（本邦は2022/2時点で薬事承認はされたが薬価未収載）。STK11やKEAP1、TP53など免疫チェックポイント阻害剤が効きにくかったり他の分子標的治療薬が苦手としそうなコホートでも一定の有効性を示したようです。STK11との共変異でCRになった症例も出ているようです。

#ESMO20 Illustrative case provided in patient with STK11 co-mutation, 5 prior therapies since 2013 including chemo and nivolumab. Had CR in target lesions (low burden of disease shown) and had CNS response (though all CNS lesions had been radiated). Progressed at 1.5y, no DLTs. pic.twitter.com/1A3x5ka77v
— Stephen V Liu (@StephenVLiu) September 20, 2020

このCodeBreaK100試験肺癌コホートの論文は、ちょうどASCO2021のスケジュールに合わせてNEJMに掲載されました。

Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation | NEJM

Original Article from The New England Journal of Medicine — Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2103695

一方で大腸癌ではパッとしません。CodeBreaK100試験大腸癌コホートでは二次治療において62例に投与してPR 6例で奏効率9%ってのはちょっと寂しい成績。単剤での治療開発は断念されたようです。

Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial

Although the 9·7% overall response rate did not reach the benchmark, oral administration of sotorasib once per day showed modest anti-tumour activity and manageable safety in these heavily pretreated chemorefractory patients. Sotorasib is under evaluation in combination with other therapeutics to increase potential activity and overcome potential resistance mechanisms.

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00605-7/fulltext

ソトラシブに更に他剤を併用するCodeBreaK101試験が進行中です。また、パニツムマブなど抗EGFR抗体薬との併用の臨床試験も別で進んでいるようです。

ちなみにソトラシブは併用療法のP1b/2試験（CodeBreak101試験）が既に始まってて併用のペアは何なのかなと見てみたら、もうクソミソなんでもありの「筋肉は全てを解決する」コンセプトの試験だったhttps://t.co/TaOs52jZ5D
— レ点.bot💉💊🧬 (@m0370) June 4, 2021

ソトラシブの耐性機序

Natureにソトラシブの耐性獲得のメカニズムに関する論文が掲載されています。KRAS G12Cを抑えたらフィードバックがかかってG12VやG13Dなどの2nd RAS mutationの他に、BRAF、EGFR、FGFR2そしてMYCが一斉に反撃してきてソトラシブが無効化されるという、恐ろしい仕組みのようです。

しかもその耐性機序が一様でなくバラバラなので、併用療法を行うにも固定の治療薬ではなく患者ごとに再度病変を採取してゲノムプロファイリング検査にかけないといけないという、気が遠くなりそうな道のりです。

Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition - Nature

Multiple treatment-emergent alterations appear in patients with advanced-stage cancer who were treated with a KRAS inhibitor.

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04065-2

resistance to KRAS G12C inhibition includes alterations in KRAS, NRAS, BRAF, EGFR, FGFR2... . Low AF mutations in KRAS(G12V or G13D), NRAS(Q61K or G13R), MRAS(Q71R), BRAF(G596R) are observed in the cells with KRAS(G12C).https://t.co/3IVmsa4o0k pic.twitter.com/Up5aROse4X
— soria (@jsoriamd) November 11, 2021

In @nature today, work led by Piro Lito to understand resistance to KRAS G12Cinhibitors.
-no dominant resistance alteration
-treatment-emergent variants can inform the choice of downstream therapy.
-co-targeting ERK + KRAS(G12C) may prolong the benefit https://t.co/f3dG2gf3It pic.twitter.com/0qI1xvnlyd
— Gʀᴇɢᴏʀʏ Rɪᴇʟʏ (@RielyMD) November 10, 2021

アダグラシブ（MRTX849）

アダグラシブはソトラシブに次ぐ次世代のKRAS G12C阻害剤です。こちらはソトラシブと違って単剤でも一定の有用性を示しているようですが、やはりセツキシマブとの併用が必要との意見もあるようです。試験途中のデータですが、単剤で奏効率22%、セツキシマブとの併用で奏効率39%との話*1があります。

非小細胞肺癌などでアダグラシブ＋ペムブロリズマブ併用療法などのKRYSTAL-7試験*2も進行中です。

KRYSTAL-1試験（第1/2相）

Phase 1/2 Study of MRTX849 in Patients With Cancer Having a KRAS G12C Mutation KRYSTAL-1 - Full Text View - ClinicalTrials.gov

Phase 1/2 Study of MRTX849 in Patients With Cancer Having a KRAS G12C Mutation KRYSTAL-1 - Full Text View.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03785249

#ESMO21 Channel 1: Presidential symposium 2

KRYSTAL-1: Adagrasib as Monotherapy or Combined w Cetux in #crcsmpats w KRASG12C by @DrJaredWeiss

Swimmer’s Plot (DoR) & PFS - quite promising in heavily pretreated #crcsm patients. @OncoAlert 🚨 @myESMO #PrecisionMedicine pic.twitter.com/xIZswxXpqk
— Ben Westphalen (@BenWestphalen) September 19, 2021

#GI22 Advances for cancers coming in subsets of #precisionmedicine stories. Adding one more 🎯 to the actionable markers gained from mutational profiling.

🧬#KRASG12C
💊 #AdagRASib #PANCSM #HPBCSM #CRCSM #LCSM @ASCO #PrecisionOncology pic.twitter.com/nqktrsSXAG
— Pashtoon Kasi MD, MS (@pashtoonkasi) January 21, 2022