BRCA変異卵巣癌
卵巣癌の発癌経路
卵巣癌の組織型は高異型度漿液性腺癌、低異型度漿液性腺癌、類内膜癌、明細胞癌、粘液性癌などにわかれます。発がん経路で、adenoma-carcinoma sequenceをたどるI型とはじめから悪性腫瘍として発生するde novo発癌のII型にわかれます。
| 組織型 | 漿液性癌 | 類内膜癌 | 明細胞癌 | 粘液性癌 |
| 頻度（婦人科腫瘍学会2017） | 44% | 18% | 25% | 10% |
| 発生経路 | II型 | I型/II型 | I型 | I型 |
| 発生様式 | 卵巣表層上皮細胞からの直接発癌 | 40%が子宮内膜症から発生 | 50-70%が子宮内膜症から発生 | 良性→境界悪性→悪性 |
| 早期発見 | 困難 | ときに可能 | ときに可能 | 可能 |
漿液性癌は早期発見が困難でIII期以降で発見されることが大部分です。また治癒が難しく、再発卵巣がんは7割近くが漿液性癌です。
ASGO2011 yoshioka et al
gBRCA卵巣癌について
卵巣癌の10-15%でgermline BRCA変異を認めると言われています。欧米で13.8%との報告があります。中でも漿液性腺癌でその頻度は高く25%にのぼります。Colombo JCO 2018
Purpose There is a growing demand for BRCA1/ 2 mutation ( BRCAm) testing in patients with ovarian cancer; however, the limited number of genetic counselors presents a potential barrier. To facilitate more widespread BRCAm testing in ovarian cancer, pretest counseling by the oncology team could short …
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29558274
germline BRCA変異を有する人の乳癌・卵巣癌の発症頻度
gBRCA卵巣癌はBRCA変異によってDNA相同組み換え修復が働かなくなることで発癌します（HRD）。BRCA1変異で80歳までに乳癌72%、卵巣癌44%のリスク、BRCA2変異で80歳までに乳癌69%、卵巣癌17%のリスクがあります。 JAMA2017 kuchenbeaker
This cohort study estimates age-specific risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer among carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations and evaluates risk modification by family cancer history and location of the mutation within the BRCA gene.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2017.7112
卵巣癌患者のうちのgBRCA変異を有する頻度
日本人の成人卵巣癌患者634名を対象にしたJapan CHARLOTTE試験では、gBRCA検査及び検査前遺伝カウンセリングに対する満足度などを調査しました。全体では93人（14.7%）にgBRCA変異がありました。この数字は欧米の報告（Colombo JCO 2018）の13.8%と大きな違いはないようです。
内訳はgBRCA1変異ありが9.9%、gBRCA2変異ありが4.7%でした。まだ臨床的意義のわかっていないVUSは4.6%に見られました。病期別に見てみるとFIGO分類のI/II期ではgBRCA変異ありは4.9%でしたがIII/IV期では24.1%とその頻度が高く、またそのほとんどが高異型度漿液性癌で、ついで多いのが類内膜癌でした（なお、生殖細胞系列にミスマッチ修復遺伝子の異常を持つLynch症候群では高異型度漿液性癌はほとんど見られず、子宮内膜症が多くなります）Ryan Gynecol Oncol 2017。漿液性癌と類内膜癌はいずれもII型のde novo発癌をきたすタイプです。日本人の卵巣癌では明細胞癌の頻度が高いのですが、明細胞癌や粘液性癌は発癌経路が異なりgBRCA変異はほとんど見られません（gBRCA1/2併せて2.2%）。
さらに興味深いことに、卵巣癌・乳癌・膵癌・前立腺癌のいずれかの家族歴がある場合はこの頻度が飛躍的に高まります。普段の診療から家族歴を丁寧に聴取することが大切になりそうです。Enomoto Int j gynecol cancer 2019
Introduction BRCA gene mutations are associated with hereditary ovarian cancer. BRCA plays a key role in genome integrity, and mutations result in an increased risk for ovarian cancer. Although various guidelines recommend BRCA testing in patients with ovarian cancer, data on germline BRCA (g B RCA ) mutation frequency in ovarian cancer in Japan are scarce.
Objective This study aimed to determine g BRCA1/2 mutations in Japanese patients with ovarian cancer, stratified by clinicopathological characteristics, and to assess patients’ satisfaction with pre-test genetic counseling.
Methods The CHARLOTTE study (CHARacterizing the cross-sectionaL approach to Ovarian cancer: geneTic TEsting of BRCA ; UMIN000025597) is the first large multicenter epidemiological survey of Japanese women, aged ≥20, with newly diagnosed ovarian cancer (epithelial, primary peritoneal, or fallopian tube cancer), with histologically confirmed specimens. Patients were enrolled sequentially and underwent pre-test genetic counseling for BRCA testing. Blood samples were centrally tested for the presence or absence of known g BRCA mutations. A questionnaire was used to assess patient satisfaction with pre-test genetic counseling.
Results A total of 634 patients with a mean age of 56.9 years were included. Most patients (84.2%) had epithelial ovarian cancer, and 51.1% had FIGO stage III–IV cancer. Nearly all patients (99.5%) received genetic counseling before the BRCA testing, either by an obstetrician-gynecologist (42.0%) or a clinical geneticist (42.0%). The overall prevalence of g BRCA1/2 mutations was 14.7% (93/634), with g BRCA1 mutations (9.9%) more common than g BRCA2 mutations (4.7%). High-grade serous carcinoma showed a prevalence of g BRCA mutations of 28.5%. Most patients were satisfied with pre-test counseling, irrespective of the service provider’s professional position.
Discussion Patients with high-grade serous carcinoma and family history of ovarian cancer had a slightly higher prevalence of g BRCA mutations, but none of the subgroups had considerably high g BRCA mutation prevalence. These data suggest that g BRCA testing should be carried out in all patients with ovarian cancer.
https://ijgc.bmj.com/content/29/6/1043.long
BRCA以外のHRD卵巣癌の頻度
BRCA以外の遺伝子にも相同組み換え修復不全（HRD）による卵巣癌に関与するものがあります。CDK12、FA遺伝子、RAD遺伝子の変異、それからBRCA1やRAD51Cのプロモーター領域のメチル化などエピジェネティックな変化も関与し、これらが高異型度漿液性癌の約4割を占めます。またHRDの可能性が否めない遺伝子異常としてPTENホモ欠損やEMSY増幅などがありそうで、これらが10-15%あります。Cancer Discov 2015 1137-1154
Approximately 50% of epithelial ovarian cancers (EOC) exhibit defective DNA repair via homologous recombination (HR) due to genetic and epigenetic alterations of HR pathway genes. Defective HR is an important therapeutic target in EOC as exemplified by the efficacy of platinum analogues in this disease, as well as the advent of PARP inhibitors, which exhibit synthetic lethality when applied to HR-deficient cells. Here, we describe the genotypic and phenotypic characteristics of HR-deficient EOCs, discuss current and emerging approaches for targeting these tumors, and present challenges associated with these approaches, focusing on development and overcoming resistance.
Significance: Defective DNA repair via HR is a pivotal vulnerability of EOC, particularly of the high-grade serous histologic subtype. Targeting defective HR offers the unique opportunity of exploiting molecular differences between tumor and normal cells, thereby inducing cancer-specific synthetic lethality; the promise and challenges of these approaches in ovarian cancer are discussed in this review. Cancer Discov; 5(11); 1137–54. ©2015 AACR .
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/5/11/1137
gBRCA卵巣癌は化学療法の感受性が良い
gBRCA卵巣癌ではPARP阻害剤がよく効くことはよく知られていますが、ケースコントロール研究の結果からPARP阻害剤でなくても通常のプラチナ化学療法の感受性も良いことが知られています。この報告ではgBRCA野生型で乳癌卵巣癌の家族歴が無い卵巣癌患者ではgBRCA変異陽性の患者よりも資料の奏効率が有意に高く（59.1%→95.5%）、CR率も43.2%が83%と高い。
BRCA-positive EOC patients have better outcomes than nonhereditary EOC patients. There exists a clinical syndrome of BRCAness that includes serous histology, high response rates to first and subsequent lines of platinum-based treatment, longer TFIs between relapses, and improved OS.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18955455
gBRCA卵巣癌に対するPARP阻害剤
SOLO1試験（gBRCA変異陽性の初発卵巣癌）
- III/IV期の高異型度漿液性癌または類内膜癌で、プラチナベース初回治療でCRまたはPRとなった後の維持療法としてのオラパリブ
- プラセボ群を対象としたランダム化比較第3相試験
- 2年またはPDとなるまで継続し、2年時点でPRならPDになるまで継続
- 発表時点で主要評価項目のPFSのmedianが未到達、HR 0.30と圧倒的な成績。36ヶ月での無増悪生存割合はオラパリブ群で60.4%、プラセボ群で26.9%
- 2例のみsomatic BRCA変異が含まれていた。他の約400例はgBRCA変異
- 主な有害事象は、悪心嘔吐、疲労感、貧血。他に味覚異常、下痢、頭痛なども見られたが許容範囲内であった。特に悪心嘔吐は開始直後が多く、1-3ヶ月継続するうちに消失する。
SOLO2試験（gBRCA変異陽性の再発卵巣癌）
- III/IV期の高異型度漿液性癌または類内膜癌で、プラチナベースを含む2レジメン以上の治療歴があり、直前の治療でCRまたはPRとなった後の維持療法としてのオラパリブ
- プラセボ群を対照としたランダム化比較第3相試験
- PDになるまで継続
- 主要評価項目のPFSはオラパリブ群で19.1ヶ月、プラセボ群で5.5ヶ月、HRはSOLO1と同じく0.30。非常に優れた成績だが、SOLO1と比べると初回治療後に使用するほうがlate lineで使用するよりも治療効果が優れているのではないかということを推測させる結果でもあります。
- 主な有害事象はSOLO1と変わらず
Study19試験 （プラチナ感受性陽性の再発卵巣癌）
- gBRCAの有無に関わらずプラチナ感受性ありの対象
- プラセボ対照ランダム化比較第2相試験
- PFSはプラセボ群4.8ヶ月に対してオラパリブ群8.4ヶ月、HR 0.35
- OSはHR 0.73ながら27.8ヶ月に対して29.8ヶ月で有意差はなし。HR 0.73の95%信頼区間が0.55-0.95だけど統計学的には有意差なしっていう判断になったのはどういう理由なんだろうと思っていたところ、どうやら中間解析にαパワーを一部割いていたため有意水準が厳しくなっていたようです。p=0.023ですが統計的有意ではありません。
- この試験の興味深いところは、サブグループ解析でgBRCA変異陽性集団だけでなく、gBRCA変異が陰性またはVUSの集団、gBRCA変異不明または未検査の集団、いずれのサブグループにおいてもオラパリブ群がプラセボ群より治療成績が良いことです。変異陰性やVUSの集団でも差がついたのは、卵巣癌にはたくさん潜在しているBRCA以外のマイナーなHRD関連遺伝子の異常が潜在しているためか、オラパリブがそもそもHRDと無関係に一定の抗腫瘍効果を持つためなのか、、、まだ誰にもわからないと思います。
- この試験に限らずオラパリブの試験のOS生存曲線を見ると10-20%の長期生存例によるロングテールプラトーが見られます。まるで免疫チェックポイント阻害剤のようです。さきほどのサブグループでもいずれの集団でも5年以上長期投与を受けている例が10%以上あるようです。
BRCA変異腫瘍に対するPARP阻害剤の耐性
BRCA変異陽性の悪性腫瘍に対するPARP阻害剤の耐性機序として知られているものの一つにreversion変異と呼ばれるものがあり、プラチナ抵抗性にも関連していることが知られています。これについてはこちらのページを参照してください。
reversion変異（復帰変異）とは 主に薬剤の奏効因子となる遺伝子変異（PARP阻害剤に対応するBRCA機能欠失など）に対して、さらに二次変異が生じてその機能を回復し、それによって治療薬耐性を生じることなどをreversion変異と呼びます。復帰変異とも呼ばれます。BRCA関連腫瘍に対するPARP阻害剤の耐性 父母から受け
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更新日：2020-05-05 閲覧数：5416 views.
