レ点腫瘍学ノート

Top / 免疫チェックポイント

腸内細菌叢

2701e12d00.png

抗PD-1抗体と腸内細菌叢の関連について

我々のからだは約37兆個の細胞でできているのに対して我々の消化管の中には100兆個もの細菌がいると言われます。腸内細菌叢は暗黒大陸に例えられることもあるほど未知のことが多く、まだその多くは研究途上にあります。しかし腸内細菌が代謝や免疫をはじめとして多くの面で我々の健康に関与していることは間違いない。そして、免疫チェックポイント阻害療法と腸内細菌叢の関係に関連する興味深い研究が近年相次いで発表されています。

The microbiome in cancer immunotherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies
The fine line between human health and disease can be driven by the interplay between host and microbial factors. This “metagenome” regulates cancer initiation, progression, and response to therapies. Besides the capacity of distinct microbial species to modulate the pharmacodynamics of chemotherapeutic drugs, symbiosis between epithelial barriers and their microbial ecosystems has a major impact on the local and distant immune system, markedly influencing clinical outcome in cancer patients. Efficacy of cancer immunotherapy with immune checkpoint antibodies can be diminished with administration of antibiotics, and superior efficacy is observed with the presence of specific gut microbes. Future strategies of precision medicine will likely rely on novel diagnostic and therapeutic tools with which to identify and correct defects in the microbiome that compromise therapeutic efficacy.
https://science.sciencemag.org/content/359/6382/1366.abstract

抗PD-1抗体の奏効率と抗菌薬使用歴

2017年の婦人科・泌尿器領域のASCO-GUで興味深い発表がなされました。過去1ヶ月以内に抗菌薬投与を受けた患者においては転移性腎癌に対するニボルマブ療法の奏効率が明らかに劣っており、抗菌薬の使用歴があると免疫チェックポイント阻害薬の奏効率が低下するのではないかという報告です。抗菌薬の投与が腸内細菌に影響し、これが体内の微妙な免疫系のバランスにも影響して免疫チェックポイント阻害剤の有効性を低下させるのではないかということが考えられます。

2017 GU Cancers Symposium: In Advanced Kidney Cancer, Antibiotic Use Lowers Efficacy of Immunotherapy  - The ASCO Post
https://www.ascopost.com/News/48357

抗菌薬使用歴があると抗PD-1抗体療法での予後が悪い

2701e12d00-b.png

これを裏付けるような結果は翌年1月のScience誌に報告されています。抗菌薬の投与歴があると腸内細菌の構成比が変化し、腸球菌や大腸菌や連鎖球菌などに比べて相対的に特定のグループの嫌気性菌などの存在比が高まり、免疫チェックポイント阻害薬の有効性に影響する可能性が示唆されます。また抗菌薬治療の有無で生存曲線をひくと、PFSやOSでも有意な差が見られました。がん薬物療法の直前に抗菌薬治療を要する全身状態であったということを差し引いて考えても何らかの影響を与えていそうです。

Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors
Resident gut bacteria can affect patient responses to cancer immunotherapy (see the Perspective by Jobin). Routy et al. show that antibiotic consumption is associated with poor response to immunotherapeutic PD-1 blockade. They profiled samples from patients with lung and kidney cancers and found that nonresponding patients had low levels of the bacterium Akkermansia muciniphila . Oral supplementation of the bacteria to antibiotic-treated mice restored the response to immunotherapy. Matson et al. and Gopalakrishnan et al. studied melanoma patients receiving PD-1 blockade and found a greater abundance of “good” bacteria in the guts of responding patients. Nonresponders had an imbalance in gut flora composition, which correlated with impaired immune cell activity. Thus, maintaining healthy gut flora could help patients combat cancer. Science , this issue p. [91][1], p. [104][2], p. [97][3]; see also p. [32][4] Immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting the PD-1/PD-L1 axis induce sustained clinical responses in a sizable minority of cancer patients. We found that primary resistance to ICIs can be attributed to abnormal gut microbiome composition. Antibiotics inhibited the clinical benefit of ICIs in patients with advanced cancer. Fecal microbiota transplantation (FMT) from cancer patients who responded to ICIs into germ-free or antibiotic-treated mice ameliorated the antitumor effects of PD-1 blockade, whereas FMT from nonresponding patients failed to do so. Metagenomics of patient stool samples at diagnosis revealed correlations between clinical responses to ICIs and the relative abundance of Akkermansia muciniphila . Oral supplementation with A. muciniphila after FMT with nonresponder feces restored the efficacy of PD-1 blockade in an interleukin-12–dependent manner by increasing the recruitment of CCR9+CXCR3+CD4+ T lymphocytes into mouse tumor beds. [1]: /lookup/doi/10.1126/science.aan3706 [2]: /lookup/doi/10.1126/science.aao3290 [3]: /lookup/doi/10.1126/science.aan4236 [4]: /lookup/doi/10.1126/science.aar2946
https://science.sciencemag.org/content/359/6371/91

抗PD-1抗体と腸内細菌叢の多様性

2701e12d00-c.png

腸内細菌叢の多様性は抗PD-1抗体の有効性と相関する

一方で、腸内細菌叢の多様性の観点から検討された報告もあります。上述のASCO-GUの報告と同じ年である2017年のASCO-SITC 2017で、抗PDー1療法のresponderは腸内細菌の多様性(diversity)に富むことやFeacalibacteriumが欠如しているということが報告されたのです。そしてこれに関連する内容の論文は、さきほどの抗菌薬投与と免疫療法の有効性に関する論文と同じ号のScience誌でまさに隣のページに掲載されました。

2701e12d00-d.png

それによると、口腔内細菌叢や腸内細菌叢の多様性を示す指数(Inverse Simpson index:腸内細菌叢の各菌株の構成割合の自乗の和の逆数、したがって単一菌で構成されるとき1で多様性が増えるほど逆数は増える)に差が見られたのでした。抗菌薬投与は一般に腸内細菌叢の多様性を低下させます(H.pyloriに対する除菌療法などはそれを利用した治療とも言えそうである)。腸内細菌叢の多様性が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に影響する機序を示唆する報告です。この文献では、便中細菌叢の解析により3ヶ月後の免疫療法の治療効果が予測できるのではないかということにも触れています。抗PD-1療法は腸内細菌叢が多様性に富むほうが効果が高いということを示唆します。

Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients
Resident gut bacteria can affect patient responses to cancer immunotherapy (see the Perspective by Jobin). Routy et al. show that antibiotic consumption is associated with poor response to immunotherapeutic PD-1 blockade. They profiled samples from patients with lung and kidney cancers and found that nonresponding patients had low levels of the bacterium Akkermansia muciniphila . Oral supplementation of the bacteria to antibiotic-treated mice restored the response to immunotherapy. Matson et al. and Gopalakrishnan et al. studied melanoma patients receiving PD-1 blockade and found a greater abundance of “good” bacteria in the guts of responding patients. Nonresponders had an imbalance in gut flora composition, which correlated with impaired immune cell activity. Thus, maintaining healthy gut flora could help patients combat cancer. Science , this issue p. [91][1], p. [104][2], p. [97][3]; see also p. [32][4] Preclinical mouse models suggest that the gut microbiome modulates tumor response to checkpoint blockade immunotherapy; however, this has not been well-characterized in human cancer patients. Here we examined the oral and gut microbiome of melanoma patients undergoing anti–programmed cell death 1 protein (PD-1) immunotherapy ( n = 112). Significant differences were observed in the diversity and composition of the patient gut microbiome of responders versus nonresponders. Analysis of patient fecal microbiome samples ( n = 43, 30 responders, 13 nonresponders) showed significantly higher alpha diversity ( P < 0.01) and relative abundance of bacteria of the Ruminococcaceae family ( P < 0.01) in responding patients. Metagenomic studies revealed functional differences in gut bacteria in responders, including enrichment of anabolic pathways. Immune profiling suggested enhanced systemic and antitumor immunity in responding patients with a favorable gut microbiome as well as in germ-free mice receiving fecal transplants from responding patients. Together, these data have important implications for the treatment of melanoma patients with immune checkpoint inhibitors. [1]: /lookup/doi/10.1126/science.aan3706 [2]: /lookup/doi/10.1126/science.aao3290 [3]: /lookup/doi/10.1126/science.aan4236 [4]: /lookup/doi/10.1126/science.aar2946
https://science.sciencemag.org/content/359/6371/97

抗PD-1抗体と糞便移植療法

2701e12d00-e.png

responderの糞便を移植すると抗PD-1抗体の効果が高まる

さらにこの文献では、抗PDー1療法のresponderとnon-responderの便をそれぞれ腫瘍マウスに糞便移植(FMT: fecal microbiota transplantation)してから抗PD-1療法を実施したところ、responderからFMTしたほうが有意に腫瘍が縮小したということにも触れています。抗PD-1療法のresponderから糞便移植をした動物実験モデルでは抗PD-1療法の効果が高いことを示唆します。まだまだ動物実験モデルでの結果ではあるものの、将来は治療効果予測・予後予測などの「検査」としての利用だけでなく抗腫瘍効果の増強という「治療」の側面にも有用であることを示唆する所見です。

免疫チェックポイント/PPIと免疫チェックポイント阻害剤免疫チェックポイント/インフルエンザワクチンと免疫チェックポイント阻害剤免疫チェックポイント/免疫チェックポイント阻害薬とステロイド免疫チェックポイント/有効性と耐性/ネオアンチゲン免疫チェックポイント/炎症性腸疾患患者に対する免疫チェックポイント阻害剤免疫

この記事に対するコメント

このページには、まだコメントはありません。

お名前:

更新日:2020-05-04 閲覧数:3714 views.