レ点腫瘍学ノート

Top / 日記 / 2021年 / 11月30日

HER2 exon20 insertionのポジオチニブ

非小細胞肺癌 HER2ex20 ポジオチニブ

Journal of Clinical Oncologyに既治療のERBB2(HER2) exon20 insertionを持つ非小細胞肺癌に対するポジオチニブの結果が掲載されていました。ZENITH20試験のコホート2の結果になります。

Poziotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After Prior Therapies: ZENITH20-2 Trial | Journal of Clinical Oncology
PURPOSE Insertion mutations in Erb-b2 receptor tyrosine kinase 2 gene (ERBB2 or HER2) exon 20 occur in 2%-5% of non–small-cell lung cancers (NSCLCs) and function as an oncogenic driver. Poziotinib, a tyrosine kinase inhibitor, was evaluated in previously treated patients with NSCLC with HER2 exon 20 insertions. METHODS ZENITH20, a multicenter, multicohort, open-label phase II study, evaluated poziotinib in patients with advanced or metastatic NSCLC. In cohort 2, patients received poziotinib (16 mg) once daily. The primary end point was objective response rate evaluated by independent review committee (RECIST v1.1); secondary outcome measures were disease control rate, duration of response, progression-free survival, and safety and tolerability. Quality of life was assessed. RESULTS Between October 2017 and March 2021, 90 patients with a median of two prior lines of therapy (range: 1-6) were treated. With a median follow-up of 9.0 months, objective response rate was 27.8% (95% CI, 18.9 to 38.2); 25 of 90 patients achieved a partial response. Disease control rate was 70.0% (95% CI, 59.4 to 79.2). Most patients (74%) had tumor reduction (median reduction 22%). Median progression-free survival was 5.5 months (95% CI, 3.9 to 5.8); median duration of response was 5.1 months (95% CI, 4.2 to 5.5). Clinical benefit was seen regardless of lines and types of prior therapy, presence of central nervous system metastasis, and types of HER2 mutations. Grade 3 or higher treatment-related adverse events included rash (48.9%), diarrhea (25.6%), and stomatitis (24.4%). Most patients had poziotinib dose reductions (76.7%), with median relative dose intensity of 71.5%. Permanent treatment discontinuation because of treatment-related adverse events occurred in 13.3% of patients. CONCLUSION Poziotinib demonstrates antitumor activity in previously treated patients with HER2 exon 20 insertion NSCLC.
https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.21.01323

ERBB2(HER2)のexon20 insertionは希少変異なのかと思いきや、この報告の背景を見ると非小細胞肺癌の2〜5%に見られるとあり、しかもそれが既存の標的治療には抵抗性であるということもあって今後の治療開発が期待される重要な領域の一つと見なされているようです。ポジオチニブはその中で期待される新薬の1つと言うことになります。

具体的にどのような変異のタイプがあったかをみてみます。ERBB2(HER2)のexon20変異で検出されていた変異の種類を見ると、大部分が Y772_A755dupYVMA または G776delinsVC で、この2つだけで大部分を占めています。他には G778_P780dupGSPV777_G778insV が見られていました。主要評価項目の奏効率が27.8%で病勢制御率も70%とかなりの好成績で、またフォレストプロットを見ても前治療がかなり濃厚にされた治療歴がある症例でも治療効果が保たれているようです。中枢神経系への遠隔転移が見られた症例でも同様に良好な効果が見られました。

なお、このポジオチニブのZENITH20試験は7つのコホートからなる試験だそうです。全て非小細胞肺癌でEGFRまたはERBB2(HER2)のexon20のinsertionを対象にしています。EGFR T790Mはexon20の範囲にあるようですがこれは除外基準に該当します。試験デザインについては詳しくは下記のリンクにて解説されています。

EGFR exon 20 insertions in advanced non-small cell lung cancer: A new history begins
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) exon 20 insertion (ex20ins) mutations occur in ~2–3% of all non-small cell lung cancer (NSCLC) cases, representing ~10–12% of all cancers with documented EGFR mutation [1–4]. These mutations are the third most common EGFR mutation subtype after the common sensitizing EGFR mutations, i.e. the exon 19 deletions and exon 21 L858R mutation [4].
https://www.cancertreatmentreviews.com/article/S0305-7372(20)30143-2/fulltext

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更新日:2021-11-30 閲覧数:637 views.