レ点腫瘍学ノート

Top / 日記 / 2021年 / 11月11日

KRAS G12C阻害剤ソトラシブの耐性変異

初のKRAS阻害剤として期待されて登場したKRAS G12C阻害剤ソトラシブですが、非小細胞肺癌である程度の成績を示していますが他の癌腫では今のところあまりパッとしません。そのソトラシブですが、治療成績がなかなか伸びない理由の一つはKRASを一時的に阻害しても比較的早期に耐性変異が出現して不応になってしまうためのようです。

Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition - Nature
Multiple treatment-emergent alterations appear in patients with advanced-stage cancer who were treated with a KRAS inhibitor.
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04065-2

そこで、KRAS G12C阻害剤ソトラシブの治療前後の検体を取っておき、前後でどのような違いがあるのかを解析してみたようです。治療前に無く、治療後に出現していた変異が、KRAS阻害剤への体制変異である可能性が高いと言うことのようです。そして、その変異の内訳を見てみると、KRASのG12VやG13Dなどの2nd mutationの頻度がかなり高く、その他にBRAFやEGFRやFGFR2など同じRTK経路の2nd mutationが体制に繋がっていることが多いようです。

In @nature today, work led by Piro Lito to understand resistance to KRAS G12Cinhibitors.
-no dominant resistance alteration
-treatment-emergent variants can inform the choice of downstream therapy.
-co-targeting ERK + KRAS(G12C) may prolong the benefit https://t.co/f3dG2gf3It pic.twitter.com/0qI1xvnlyd

— Gʀᴇɢᴏʀʏ Rɪᴇʟʏ (@RielyMD) November 10, 2021

KRAS G12Cを抑えたらフィードバックがかかってG12VやG13D、BRAF、EGFR、FGFR2そしてMYCが一斉に反撃してきてソトラシブが無効化されるの怖すぎるな。

resistance to KRAS G12C inhibition includes alterations in KRAS, NRAS, BRAF, EGFR, FGFR2... . Low AF mutations in KRAS(G12V or G13D), NRAS(Q61K or G13R), MRAS(Q71R), BRAF(G596R) are observed in the cells with KRAS(G12C).https://t.co/3IVmsa4o0k pic.twitter.com/Up5aROse4X

— soria (@jsoriamd) November 11, 2021

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更新日:2021-11-11 閲覧数:593 views.